上海大学潘登余课题组 CEJ ：一种可降解的p-n结声敏剂用于肿瘤微环境调控增强的声动力治疗

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声动力治疗（SDT）作为一种新兴的纳米医学肿瘤治疗技术，已成为近期肿瘤治疗领域的研究热点。与光热治疗和光动力治疗相比，SDT具有更高的组织穿透深度（10 cm），对正常组织的损伤较小。尽管SDT具有很多优点，但仍存在一些限制因素阻碍其临床转化，包括当前声敏剂效率低下以及复杂的肿瘤微环境（TME）的制约。因此，需要寻找具有增强的声动力效率和调控TME能力的多功能高效声敏剂来促进SDT的发展。

近日，上海大学环境与化学工程学院潘登余课题组在Chemical Engineering Journal上发表了题为“A biodegradable p-n junction sonosensitizer for tumor microenvironment regulating sonodynamic tumor therapy”的研究论文。该课题组设计制备了一种可降解的p-n结声敏剂（N-CD@LiFePO₄），用于TME调控增强的SDT。研究发现，由p型半导体磷酸铁锂与n型半导体碳量子点构建形成的p-n结声敏剂具有显著增强的声动力性能；同时，在微酸性的肿瘤微环境下，Fe³⁺/Fe²⁺的转化使得该声敏剂表现出优异的芬顿反应活性，产生大量的具有细胞毒性的羟基自由基（•OH），实现GSH消耗增强的化学动力学治疗联合声动力治疗（图1）。

图1. 使用生物可降解的LiFePO₄和肾脏可清除的N-CD构建p-n结声敏剂，用于TME调控增强的声动力肿瘤治疗。

文章要点

作者以LiOH·H₂O、FeSO₄·7H₂O和H₃PO₄作为前驱物，采用微波辅助合成法制备表面带负电荷的LiFePO₄纳米棒。而表面带正电荷的N掺杂碳点也是通过微波辅助合成法制备的，前驱物为1,3,6-三硝基芘（TNP）和聚乙烯亚胺（BPEI）。最后，通过静电吸引相互作用将N-CD负载在LiFePO₄纳米棒表面，得到N-CD@ LiFePO₄声敏剂。TEM、XRD、XPS等一系列结构表征证实了N-CD的成功负载（图2）。

图2. 生物可降解p-n结声敏剂的结构表征。

图3. N-CD@LiFePO₄异质结的声动力性能测试及机理研究。

作者以DPBF作为¹O₂探针，发现相比于单独的LiFePO₄纳米棒，N-CD@LiFePO₄异质结具有更高的¹O₂生成能力，该结果与电子自旋共振谱（ESR）保持一致。随后作者通过一系列电化学表征证实了磷酸铁锂和碳量子点的半导体类型分别为p型和n型。基于此，n型碳点的加载有效增强了磷酸铁锂的声动力性能（图3）。

图4. N-CD@LiFePO₄异质结的肿瘤微环境调控性能测试。

   在确认N-CD@LiFePO₄异质结具有优异的声动力性能之后，作者进一步研究发现LiFePO₄内部含有Fe³⁺和Fe²⁺，利用Fe²⁺能够与H₂O₂发生芬顿反应的特性，进而实现了化学动力学治疗；利用Fe³⁺具有氧化消耗GSH的能力，最终实现了GSH消耗增强的化学动力学治疗联合声动力治疗（图4）。

图5. N-CD@LiFePO₄异质结体外肿瘤治疗效果评估。

由于N-CD@LiFePO₄拥有产生高效ROS的能力，作者首先在细胞水平上验证其肿瘤治疗效果。研究表明在H₂O₂存在条件下，N-CD@LiFePO₄声敏剂对正常细胞（LO2）几乎无毒，而对143B肿瘤细胞表现出明显的浓度依赖特性。这说明基于N-CD@LiFePO₄的化学动力学治疗只能在酸性条件下发生，有效的避免了对正常组织的损伤。随后，作者通过活死染色和ROS染色实验证实N-CD@LiFePO₄ + H₂O₂ +US组具有最佳的肿瘤治疗效果，成功的证明了基于N-CD@LiFePO₄异质结的CDT和SDT具有协同增强的疗效（图5）。

图6. N-CD@LiFePO₄异质结体内抗肿瘤性能。

在评估N-CD@LiFePO₄异质结体内肿瘤治疗疗效之前，作者首先将FDA批准的近红外荧光染料ICG标记在N-CD@LiFePO₄异质结表面，随后静脉注射ICG标记的N-CD@ LiFePO₄异质结，并观察其在小鼠体内的肿瘤靶向能力。实验证实在尾静脉注射24小时后，N-CD@LiFePO₄异质结在肿瘤区域富集浓度达到最高。随后，作者将143B细胞接种在裸鼠背部，接种7天后将荷瘤小鼠（肿瘤尺寸100mm³）平均分为5组，并利用不同的治疗策略进行治疗。治疗结果表明N-CD@LiFePO₄ + H₂O₂ +US实验组可有效抑制143B骨肉瘤癌的生长，并且对小鼠无明显的毒副作用。这一结果充分证明具有肿瘤微环境调控能力的N-CD@LiFePO₄异质结可以实现高效的化学动力学治疗联合声动力治疗，从而极大的增强肿瘤治疗疗效，实现对肿瘤的完全根除（图6）。

图7. N-CD@LiFePO₄异质结的生物降解行为测试。

最后，作者还对N-CD@LiFePO₄异质结的生物降解行为进行了详细的测试。作者将N-CD@LiFePO₄异质结放入PBS溶液中进行透析，一段时间后称量异质结质量，结果表面N-CD@LiFePO₄异质结具有稳定的三天窗口期，三天后会发生明显的降解行为。随后作者证实，在三天内N-CD@LiFePO₄异质结的声动力性能不会发生明显的变化，这说明异质结可以在体内完成声动力治疗和化学动力学治疗之后，再被降解出体外，不会对小鼠造成明显的长期毒性。为了进一步揭示降解机制，作者分别在降解0，7，14 d后对样品进行了TEM观察和XRD分析。结果表明，随着降解时间的增加，磷酸铁锂逐步发生分解，LiFePO₄正交橄榄石相的衍射峰也随之消失。此外，N-CD具有肾清除特性，可以通过肾脏排出体外，同样不会造成明显的长期毒性。这些结果充分说明了N-CD@LiFePO₄异质结具有优异的生物相容性和可生物降解特性，这为其后续的临床转化奠定了坚实的基础。

上海大学胡金燕博士为论文的第一作者，通论作者为耿弼江（上海大学）、潘登余（上海大学）和沈龙祥（上海市第六人民医院）。该工作得到了国家自然科学基金青年基金、上海市“超级博士后”激励资助计划、中国博士后科学基金等的大力资助。

原文链接

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S138589472202808X

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